各位讀者好，今天為大家帶來一篇使用整合乳酸化、多種組學分析以及分子生物學技術并結合動物、細胞和臨床樣本來驗證p300介導的組蛋白乳酸化通過抑制線粒體自噬促進線粒體ROS積累，增強多巴胺受體激動劑（DAs）在泌乳素瘤中療效的高分文章，是由華中科技大學研究團隊2026年2月在Redox Biology發表的，題為“p300-mediated histone H3K18 lactylation promotes mitochondrial ROS accumulation via mitophagy inhibition to potentiate dopamine agonists efficacy in prolactinomas"。深入探究了p300介導的組蛋白乳酸化的機制，以及p300激活劑YF-2與多巴胺受體激動劑（DAs）聯用可增強抗瘤效果，為DAs耐藥泌乳素瘤提供新治療策略。

發表雜志：

《Redox Biology》是氧化還原生物學領域的同行評審期刊，創刊于2013年，聚焦氧化還原信號調控、氧化應激與疾病機制等核心方向，是生命科學（尤其是生物化學、分子生物學、病理生理學及藥物研發領域）科研人員的重要學術交流平臺。

2025 年影響因子：11.9 

ISSN：2213-2317

中科院分區：大類：生物（1 區 Top）；小類：生物化學與分子生物學（1 區）、細胞生物學（1 區）

發文量：每年出版文章數平均約373篇

發表成本：APC為3,900美元（約2.8萬人民幣），作為中科院1區TOP期刊，性價比相對合理

審稿周期：該期刊以高效審稿著稱，從投稿到接收平均僅需37 天，大多數作者反饋審稿周期在1-3 個月范圍，遠快于同類高影響因子期刊

《Redox Biology》作為氧化還原生物學領域的 Top 期刊，其高影響因子、嚴格的審稿標準、廣泛的學科覆蓋 使其成為該領域原創研究和綜述的重要發表平臺。對于從事以下研究的科研人員，尤其投稿：

1.氧化應激與疾病（癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病等）的機制研究；

2.抗氧化藥物 / 制劑的細胞 / 動物實驗驗證；

3.redox 信號通路、線粒體 redox 代謝的分子機制探究；

4.氧化還原相關檢測技術或組學分析方法的創新。

研究背景：

    泌乳素瘤是zui常見的功能性垂體腺瘤，多巴胺受體激動劑（DAs）是一線治療藥物，但約10-30%患者會產生耐藥，臨床管理困難。既往研究多聚焦于多巴胺D2受體（DRD2）表達降低，而作者前期發現耐藥患者腫瘤組織中p300表達減少，且p300通過調控DRD2轉錄影響DAs敏感性。近年研究表明p300介導的組蛋白乳酸化在基因轉錄、腫瘤增殖及耐藥中起關鍵作用，且ROS水平與泌乳素瘤耐藥相關。因此，本研究旨在探索p300通過組蛋白乳酸化調控線粒體ROS和線粒體自噬以增強DAs療效的機制，為耐藥泌乳素瘤提供新的治療靶點。

    該研究探討了p300介導的組蛋白H3K18乳酸化通過抑制線粒體自噬促進線粒體ROS積累，從而增強多巴胺受體激動劑（DAs）在泌乳素瘤中的療效。研究發現DAs通過抑制cAMP/PKA/CREB通路下調p300，而p300的上調或激活可通過H3K18la上調Ndufs7和Washc1，分別增加線粒體ROS生成和抑制線粒體自噬，終協同DAs誘導腫瘤細胞凋亡。p300激活劑YF-2與DAs聯用可增強抗瘤效果，為DAs耐藥泌乳素瘤提供新治療策略。

研究框架：

1.提出問題：

基于臨床觀察到DAs耐藥患者p300表達降低，且p300與DAs劑量負相關，提出“上調或激活p300能否增強DAs療效"的核心問題。

2. 研究框架：

從臨床樣本分析p300與DAs響應的關系，到細胞和動物模型驗證p300對DAs的增效作用，再通過分子機制探索p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1軸調控線粒體ROS和自噬的通路。

3. 研究方法:

采用免疫組化、免疫熒光、Western blot、基因編輯、RNA測序、CUT&Tag、ChIP-qPCR、 Seahorse代謝分析、流式細胞術、Co-IP、GST pull-down及動物模型等多技術手段。

4. 分析數據：

通過相關性分析、差異表達基因篩選、通路富集、分子互作驗證等解析p300調控線粒體ROS和自噬的機制。

5. 研究結論：

驗證p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1軸通過促進線粒體ROS積累和抑制自噬增強DAs療效，確認p300激活劑YF-2的協同作用。

Fig.機制示意圖

結果解析：

1. 多巴胺通過抑制cAMP/PKA/CREB通路下調p300表達

臨床樣本顯示多巴胺（DA）耐藥泌乳素瘤中p300表達降低，且與DA劑量負相關。動物模型和細胞實驗證實DA通過抑制cAMP/PKA/CREB通路減少p300核定位，提示p300下調可能參與DA耐藥機制。

2. p300上調協同DA通過增加線粒體ROS促進腫瘤細胞凋亡

過表達或激活p300可增強DA的抗腫瘤效果，伴隨線粒體ROS積累。ROS清除劑（NAC、GSH）可逆轉凋亡，且p300的HAT結構域突變消除ROS升高和凋亡效應，表明p300通過HAT活性調控線粒體ROS介導DA敏感性。

3. p300上調協同DA促進組蛋白H3K18乳酸化

p300上調聯合DA誘導腫瘤細胞代謝向糖酵解轉變，乳酸積累作為底物增強p300介導的組蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）。HAT結構域突變或乳酸生成抑制可阻斷H3K18la，提示H3K18la是p300調控ROS的關鍵表觀遺傳機制。

4. p300-H3K18la通過轉錄激活Ndufs7和Washc1升高線粒體ROS

CUT&Tag和RNA-seq顯示H3K18la靶向激活Ndufs7和Washc1。Ndufs7上調增加線粒體復合體I電子泄漏，Washc1抑制線粒體自噬，二者共同導致ROS積累。雙敲除Ndufs7和Washc1可顯著逆轉ROS和凋亡表型。

5. WASH1通過結合p62的UBA結構域抑制線粒體自噬

WASH1與p62的UBA結構域結合，阻斷p62識別泛素化受損線粒體，抑制線粒體自噬。WASH1突變體（R25/E28位點）無法結合p62，恢復線粒體自噬和ROS清除，證實WASH1-p62相互作用是線粒體自噬抑制的關鍵

6. p300激活劑YF-2與DA協同抑制垂體腺瘤生長

    YF-2（p300 HAT激活劑）與DA聯合顯著降低細胞活力、減少腫瘤體積，其效果依賴p300 HAT活性。機制上，YF-2增強H3K18la并上調Ndufs7/Washc1，促進線粒體ROS積累和凋亡，且無明顯體內毒性。

研究結論：

p300通過H3K18la上調Ndufs7和Washc1，分別促進線粒體ROS生成和抑制線粒體自噬，從而增強DAs對泌乳素瘤的療效。p300激活劑YF-2與DAs聯用可協同抗腫瘤，為DAs耐藥患者提供潛在治療策略。

研究的創新性：

shou次發現p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1軸調控線粒體ROS和自噬的機制；揭示WASH1通過結合p62 UBA結構域抑制線粒體自噬的新功能；驗證p300激活劑YF-2與DAs的協同抗瘤作用。

研究的不足之處：

未排除CBP等其他表觀調控因子的潛在作用；YF-2的體內藥代動力學和安全性未深入評估；Ndufs7上調導致ROS增加的具體分子機制（如復合體I功能變化）需進一步驗證。

研究展望：

探索p300-H3K18la在其他垂體腺瘤中的作用；優化YF-2的結構以提高靶向性和降低脫靶效應；研究Ndufs7調控線粒體ROS的分子細節及WASH1-p62互作的結構基礎；開展p300激活劑與DAs聯用的臨床試驗。

研究意義：

闡明p300介導的組蛋白乳酸化在DAs增效中的作用機制，為解決泌乳素瘤DAs耐藥問題提供新靶點和聯合治療策略，具有重要的臨床轉化價值。