一、衰老動物模型

 AD多發于老年人。衰老是AD肯定的危險因素。隨著世界人口的老齡化，AD的患病率顯著上升，已成為成人的第4位死因，于是出現了以衰老作為AD發病基礎的動物模型。

(一)自然衰老認知障礙動物模型

通過動物本身的自然衰老來獲得的AD動物模型，包括老齡大鼠、小鼠及猴等。這類模型的認知障礙等神經系統改變是自然發生的，更貼近AD的真實病理生理改變。Cummings等報道老齡犬腦中有Aβ沉淀斑塊，同時有相應的選擇性的行為能力損害；Higgins等報道老齡鼠可出現Aβ沉積于前腦基底區，并有記憶缺損。但這些模型一般不出現AD的SP與NFT等特征，且易死亡。

(二)快速老化小鼠模型和神經原纖維纏結

通過對AKR/J自然變異小鼠進行近交延代培養得到一種自然快速老化小鼠(senescence accelerated mouse, SAM)，該家族諸多品系中的SAM P/8和SAM P/10表現出明顯的學習記憶功能減退，處于一種低緊張癡呆狀態。

(三)D-半乳糖誘導的大、小鼠亞急性衰老模型

給藥后的動物中樞神經系統出現一系列退行性變化，如海馬錐體細胞數量減少、皮質神經元蛋白質合成減少、腦組織中超氧化物歧化酶活性降低、丙二醛含量升高。表現出學習記憶能力下降、認知障礙、行動遲緩、毛發稀疏等老化征象。但此類模型同樣也未出現NTF及老年斑樣改變。

二、膽堿能損傷動物模型

哺乳動物腦內前腦基底區膽堿能神經元、海馬和皮質及它們之間的通路是學習記憶功能的重要結構基礎。AD患者前腦基底區膽堿能神經元損傷或死亡、突觸前乙酰膽堿的合成、ChAT(膽堿乙酰轉移酶)的活性及對膽堿的攝取能力都明顯下降，這些變化的程度與患者認知功能損害的程度呈正相關，因此人們通過各種方法來破壞動物大腦的膽堿能系統。促使其發生學習記憶障礙而達到制作AD動物模型的目的。

(一)電損毀、外科損毀模型

參照動物腦立體定位圖譜，用電灼傷的方法損毀Meynert基底核，外科手術切斷海馬-穹隆傘。破壞膽堿能及非膽堿能纖維傳入，導致實驗動物行為及神經化學方面的缺損，造成動物空間定向和記憶障礙及膽堿能神經元的丟失。但病理上未出現老年斑和NFT。1994年，Jeltsch等的實驗研究結果表明，切斷雙側海馬穹隆傘通路造成的AD模型在數月后其行為及神經化學的缺失也不能恢復。用此方法建立AD模型周期短，但手術定位難以控制，很難避免手術區鄰近組織的受損。

(二)化學損毀模型

將鵝膏蕈氨酸、喹啉酸、海仁酸注入大鼠Meynert基底核可建立AD模型，此法可造成膽堿能神經元減少、皮質ChAT活性降低，但不破壞通過此區域的神經纖維。術后海馬神經細胞明顯減少、學習記憶能力下降。但AD神經遞質缺乏是廣泛性的，此類模型只模擬了膽堿能功能減退的特征，并未復制出其他遞質功能減退的表征，且模型也同樣未出現AD的典型病理改變——老年斑和NFT，因此制模時仍需在應用藥物種類、劑量、作用部位及時間等方面進一步觀察。

(三)以Aβ為基礎的動物模型

腦內Aβ由淀粉樣蛋白前體物質(amyloid precursor protein, APP)經一系列酶的降解而來。APP是體內廣泛存在的一類跨膜蛋白質，APP在體內有兩種代謝途徑：①經由p-分泌酶、γ-分泌酶催化，在712位殘基附近斷裂產生對細胞有毒性的Aβ；②APP經α-分泌酶和γ-分泌酶催化產生可溶性的APPa(sAPPa)。值得注意的是，α-分泌酶從Aβ分子內部進行分解。避免了完整Aβ序列的產生，且sAPPa對神經細胞可產生營養、保護作用。而Aβ過度產生后沉積于腦內，引起鈣穩態失調，激活膠質細胞釋放炎癥介質、氧自由基，終導致廣泛的神經元變性、凋亡、突觸缺失。故認為Aβ沉積是AD發病的中心環節，因此出現了多種以Aβ為基礎的模型，同時也帶來了新藥物作用的靶點。將合成的Aβ注射到動物腦內可產生Aβ的聚集和神經毒性作用。通常注入微量的可溶性Aβ，并沒有明顯的短期的神經毒性作用。但如果注入的量很大，則促使Aβ聚集。當Aβ聚集后，容易觀察到Aβ沉積或淀粉樣變。膽堿能神經元凋亡、突觸結構減少。小神經膠質細胞及局部星形膠質細胞被激活。Nitta等將100Pg的Aβ注入大鼠腦室后，發現大鼠出現了行為障礙，如被動回避反射及水迷宮學習障礙。如果每天將2μg的Aβ通過導管注入海馬內，15d后大鼠也會出現行為障礙。這些模型說明沉積與行為(學習、記憶)障礙有關。但注射Aβ的動物模型存在三方面不足：首先，會導致一個穿透性的腦損傷；其次，無法研究Aβ本身形成的病理過程；后，注入的Aβ量很大則有一定的操作難度，因為在注入之前Aβ就很容易聚集，而控制聚集又將給在損傷部位以外的腦內得到散在的Aβ增加困難。

(四)鋁中毒誘導癡呆模型

人們發現外界環境危險因素在AD發病中也占有重要地位，因此建立了鋁元素慢性中毒的AD動物模型。早在1937年Scherp和Church就提出鋁可引起神經元退化的看法，1965年Klatzo等提出鋁中毒可能與AD發病有關，他們發現在AD患者與鋁中毒患者腦中均可看到NFT。此后1937年Grapper等提出鋁可能是神經毒素，他們給貓腦內直接注射鋁鹽。發現鋁具有神經毒素樣作用，導致神經纖維變性。國內有學者采用給大鼠或小鼠腹腔注射及口服鋁鹽建立模型，結果模型鼠出現大腦質量減小、學習記憶能力減退的表現。臨床資料表明，AD患者腦內鋁含量顯著高于正常值；血清鋁的水平也顯著高于對照組。綜觀有關鋁與AD發病關系的實驗研究，可以基本肯定：AD患者腦內鋁的含量明顯超過正常值：鋁對中樞神經系統有毒性損害，使神經元變性或死亡，產生NFT病理性改變，繼而表現為大腦皮質萎縮，腦質量減小，出現記憶、認知功能障礙?？傊?，用鋁誘導建立AD模型的方法較好，不足之處是此種AD模型出現的NFT與AD患者略有差異，并且用鋁造模周期長。

(五)缺氧所致的動物模型

研究發現AD患者實際上處于慢性缺氧狀態。通過剝奪嚙齒類動物的供氧，可誘導與老化腦功能相似的能量代謝障礙。由于老化和缺氧都能損害氧化代謝，并可導致相似的行為障礙，因此缺氧和老化可能有一定的相似性。該模型是先訓練動物一次性被動回避性行為，然后立即放入缺氧的環境中，動物可出現逆行性記憶保留障礙。實驗性缺氧動物模型與老年嚙齒類動物在神經化學和行為學方面相似，因此可用于評價實驗研究和治療老年性記憶障礙的藥物。這種動物模型簡單而經濟，可用于開發記憶障礙藥物的臨床前篩選。該模型的主要缺點是缺氧動物模型與不同神經遞質(包括膽堿能系統)的神經病理學改變廣泛相關，而不能表現出AD的腦區特異性膽堿能神經受損；另一個缺點是此模型缺乏與 AD腦內相似的組織病理學特征。

(六)tau蛋白過度磷酸化模型

研究表明，AD患者腦中沉積的Aβ通過抑制細胞對葡萄糖的攝入和利用而引起神經細胞退化，導致患者記憶能力減退。而在糖尿病和Apo E4攜帶者的AD高發人群中。也會出現神經細胞葡萄糖攝入率降低的現象，且用葡萄糖和胰島素合并治療能明顯改善AD患者的記憶能力?；诖?，近些年出現了tau蛋白AD樣磷酸化模型。用一次性大劑量鏈佐星(streptozotocin, STZ)腹腔注射或STZ合并高脂飲食誘發小鼠糖尿病或使小鼠禁食引起神經細胞對葡萄糖的攝入和利用降低，使神經細胞內tau蛋白的N-乙酰氨基葡萄糖糖基化水平降低，游離出潛在的磷酸化位點。tau蛋白更易磷酸化。過度磷酸化改變了tau蛋白的結構和構象，終引起微管結構崩解，形成的NFT結構。

(七)實驗性自動免疫性癡呆模型

皮下注射純化的Torpedo膽堿能神經元中的高分子質量神經絲蛋白(NF-H)，使大鼠產生持續免疫，引起室中隔和海馬神經元中IgE沉淀，神經元的密度降低，大鼠的認知功能損害，表現為短期工作記憶、空間和位置分辨障礙，這種動物模型稱為實驗性自動免疫性癡呆(EAD)。這種動物模型可復制AD的某些病理形成過程。也證明了抗膽堿能NF—H抗體在 AD神經元變性中發揮一定的作用。

(八)轉基因動物模型

AD是一種多基因的疾病，現已知的主要致病基因有4個：APP基因、PS-1基因、PS-2基因和ApoE4基因。近年來，轉基因動物取得了很大成功。APP基因是早發現的AD致病基因。APP在體內通過β-分泌酶、p-分泌酶和核內溶酶體系統降解產生淀粉樣蛋白。Hsiao用朊蛋白(pHon)啟動子轉入瑞典家族性AD的KM670/671NL突變基因，獲得了APP的過度表達。觀察到明顯的跟年齡相關的淀粉樣沉積和伴隨記憶缺陷的腦內Aβ增加。Hsiao在報告中還提到APP FVB鼠和SOD轉基因鼠雜交可以顯著延長壽命，使其有足夠的時間形成Aβ沉積。Sommer等用Thyl轉入攜帶瑞典家族性AD突變基因的APP751變異型。1年后這些小鼠也出現了沉積的淀粉樣變斑塊。Chen等進一步證實了過度表達FAD的 APP717密碼子突變的小鼠能形成除NFT外大部分AD的病變：淀粉樣斑塊的沉積、神經炎性斑、突觸和樹突蛋白的丟失、細胞骨架成分的異常磷酸化、溶酶體淤積、急性時相蛋白、反應性的星形小膠質細胞等，同時還表現出了顯著的學習和記憶障礙。Ps蛋白家族和一部分早發性家族性AD有密切關系。把PS-1轉基因鼠和Hsiao的T92576APPsw轉基因鼠雜交，可以增加Aft42的水平，但有關該模型的病理改變尚在進一步的研究之中。Chui研究了PS-1轉基因鼠。發現13個月以后(老齡鼠)，神經元變性顯著加速，雖然沒有淀粉樣斑塊的形成，但有神經元出現細胞內Aft42沉積。

在AD患者腦內發現有增高的TGF-β，Wyss Coray建立了過度表達TGF-8的轉基因鼠， TGF-β誘導腦血管和腦膜上的A3沉積；APP和TGF-β的雙轉基因鼠中，Aβ沉積也被加速了。Beeri將人類膽堿酯酶(AChE)基因轉入小鼠體內并使其在大腦神經元內過度表達，獲得了比對照組高2倍的AChE活性。這種鼠表現出進行性發展的學習、記憶障礙。